本文翻譯自拜耳醫(yī)藥全球藥物研發(fā)靶點研發(fā)的What makes a good drug target，文章不長，提供了藥企視角下的藥物靶點。
醫(yī)療缺口很大的領(lǐng)域需要創(chuàng)新的治療方法，而這基本依賴于新的藥物靶點的發(fā)現(xiàn)。盡管生物藥大大拓展了可以成藥的分子范圍，合適的藥物靶點依然缺乏。發(fā)現(xiàn)并評估藥物靶點的醫(yī)用價值，不僅需要大量的實驗性、機(jī)制和藥理學(xué)研究，還需要理論分子成藥性分析、可能副作用的早期分析、市場需求分析等等。本文旨在定義一個醫(yī)藥公司視角下的好的藥物靶點的性質(zhì)。
前言
近來對中止研發(fā)的藥物產(chǎn)品和臨床失敗案例的分析發(fā)現(xiàn)，越來越多的化合物因無法通過藥效終點而夭折。新項目通過二期臨床的成功率從2006-2007年的28%下降到了2008-2009年的18%。湯森路透生命科學(xué)咨詢公司分析了2008年至2010年108例有報道的臨床二期失敗案例，包括新藥以及已經(jīng)上市藥物的新適應(yīng)癥，發(fā)現(xiàn)有51%藥物失敗的原因是藥效不足。而且，對2007年至2010年間III期臨床以及申報失敗的分析也發(fā)現(xiàn)醫(yī)療領(lǐng)域中三分之二的失敗原因為藥效不足。因此，經(jīng)體內(nèi)、體外模型預(yù)測，新的、有前景的、具備臨床藥效可能性的藥物靶點是藥物發(fā)現(xiàn)成功的關(guān)鍵。
2009年，拜耳醫(yī)藥提出了“Grant4Targets”倡議。其基本觀點是為學(xué)界提供橋梁和藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)來支持新的藥物靶點的評估和驗證。盡管我們收到了很多高質(zhì)量的、有價值新藥靶點的提議，卻也越來越明白對于“什么是一個好的新藥靶點的關(guān)鍵性質(zhì)”我們還沒有討論清楚、沒有清晰定義。
所以，本文旨在從醫(yī)藥公司的視角定義創(chuàng)新的、有前景的藥物靶點所需的基本條件。我們將重點講述藥物靶點的確立、挑選、評價、驗證過程中的重要方面。另外，我們還特別強調(diào)在該過程的早期就要重點考慮成藥性和可驗證性。此外，我們還對未來可能出現(xiàn)的提升藥物成藥性空間的技術(shù)做了展望。最后，我們希望新藥物靶點的定義能夠很大程度上依賴于有著豐富醫(yī)療需求和不同藥物安全性要求的醫(yī)療領(lǐng)域和特定適應(yīng)癥。
理想藥物靶點的性質(zhì):
具備疾病修飾和/或有證明有效的病理學(xué)證據(jù)靶點的修飾對正常生理或其他病癥下的生理環(huán)境影響不大如果成藥性不明確(如激酶靶點的藥物)，要能夠獲得靶蛋白的3D結(jié)構(gòu)或者類似結(jié)構(gòu)進(jìn)行成藥性分析具有好的可驗證性，能夠做高通量篩選在人體不同組織內(nèi)呈現(xiàn)差異化表達(dá)存在可以用來檢測藥效的靶點/疾病特異性的biomarker通過表型數(shù)據(jù)(如基因敲除小鼠或基因突變數(shù)據(jù)庫)較容易推測潛在的副作用靶點具備較好的IP狀況(沒有競爭性靶點，沒有限制)
靶點定義和分類
盡管跨越多條通路的關(guān)鍵分子在靶點發(fā)現(xiàn)中很重要，也取得了很大的成功，但是，對多個通路分子靶點都有效的化合物(hit)往往也有嚴(yán)重的副作用。所以，對靶點的高度特異性識別左右著藥物研發(fā)的進(jìn)程。
一個藥物靶點通常是蛋白、多肽或者核酸，該靶點的活性可以被藥物--小分子SMOL，或抗體/重組蛋白等大分子BIOL--修飾而發(fā)生改變。2006年針對所有申報成功的醫(yī)療藥物，科學(xué)家對324個藥物靶點的總數(shù)達(dá)成共識。采用生物信息學(xué)的手段，Bakheet和Doig從3573個非靶點分子中篩選出了668個具備靶點性質(zhì)、可能成為新靶點的蛋白。雖然目前絕大多數(shù)的藥物發(fā)現(xiàn)中的靶點都是蛋白，核酸靶點將會越來越重要。
藥物靶點
小分子藥物靶點
SMOL藥物靶點主要為蛋白類:酶、胞外/核受體、離子通道、轉(zhuǎn)運體等。目前已經(jīng)應(yīng)用DrugBank數(shù)據(jù)庫對藥物靶點家族的增長進(jìn)行了分析。該數(shù)據(jù)庫被認(rèn)為是藥物和藥物靶點信息最重要的來源之一。Rask Andersen等人分析了2242組藥物-靶點相互作用，發(fā)現(xiàn)了人基因組中有435個效應(yīng)介導(dǎo)的藥物靶點，可以被989個不同的藥物所修飾。所有藥物靶點中，193個為受體蛋白，占比44%。其中GPCR是降壓藥物和抗過敏藥物常用靶點，占所有藥物靶點的比例為36%。
除去已經(jīng)建立的藥物靶點類型，新的技術(shù)手段也應(yīng)用到原本無法成藥的靶點上，如蛋白-蛋白相互作用。Moellering等人研究表明直接與SAHM1的結(jié)合可以阻止活化的NOTCH-癌蛋白復(fù)合物的形成。近來有報道成功地使用競爭性抑制劑的方法，抑制了組蛋白和BRD蛋白的相互作用，把BRD4融合的癌蛋白從染色質(zhì)上解離下來，進(jìn)而達(dá)到控制腫瘤生長或調(diào)解炎癥進(jìn)程的目的。也有前沿化學(xué)技術(shù)開發(fā)出小分子化合物活化酶活性的新機(jī)制。未來，新技術(shù)手段還會不斷拓展成藥性的空間，新的小分子藥物靶點還會發(fā)展出來。
生物藥靶點
由于抗體或重組蛋白類藥物無法進(jìn)入細(xì)胞，胞外蛋白和細(xì)胞表面受體是大分子藥物的合適靶點。大多數(shù)開發(fā)的抗體藥物都是針對癌癥和炎癥類疾病的。ADCs屬于新生物藥發(fā)展的互補策略。如基因泰克的曲妥珠單抗-美坦辛(T-DM1)，就結(jié)合了單抗藥物和微管抑制劑的優(yōu)勢，目前已經(jīng)進(jìn)入多臨床實驗。ADC策略中，靶點不需要具備修飾影響細(xì)胞的功能，因為細(xì)胞毒試劑會殺傷細(xì)胞，而抗體把細(xì)胞毒試劑定位到表達(dá)抗原的病理組織。
靶點評估
下圖詳細(xì)描述了拜爾醫(yī)療的靶點評估過程。新藥物靶點成功確立之后，需要進(jìn)行詳細(xì)的分子靶點評估:根據(jù)疾病假設(shè)設(shè)計實驗研究藥代動力學(xué)性質(zhì)、分子成藥性的理論分析以及潛在靶點相關(guān)biomarkers的預(yù)判。
靶點評估流程
靶點確立
靶點評估的第一步。新靶點的最大來源是相關(guān)文獻(xiàn)，因為全世界無數(shù)的科學(xué)家都在尋找新的分子通路以及基因和蛋白的新功能。文獻(xiàn)之外，最有價值的參考是分析目標(biāo)組織或者比較正常組織與疾病組織中RNA和/或蛋白的表達(dá)。當(dāng)綜合各信號通路分析、強大的整合數(shù)據(jù)，這些表達(dá)數(shù)據(jù)能夠提供比RNA或蛋白正常調(diào)控水平下更多的潛在靶點的信息。就蛋白質(zhì)組學(xué)而言，基于活性的蛋白圖譜(ABPP)可以比較出疾病和正常組織中酶活力水平的不同，從而確立靶點，進(jìn)而大大拓寬了靶點確立范圍。還有一種新藥物靶點信息的來源基于敲除小鼠基因改變和表型變化、體細(xì)胞突變、基因融合以及拷貝數(shù)變化等等，這些信息來源更適用于癌癥靶點。
靶點確立策略
如果針對靶點的藥物是抑制劑或激活劑，功能基因組學(xué)結(jié)合表型篩選更有優(yōu)勢，因為在細(xì)胞模型體系中建立靶點，再進(jìn)行挑選/改造表現(xiàn)出疾病模型的過程更便捷。細(xì)胞模型中，干擾基因表達(dá)(如siRNA或shRNA，過表達(dá)cDNA，或者使用小分子抑制基因功能)和合適的表型讀取系統(tǒng)聯(lián)合使用非常強大。眾多例子中，高通量RNA干擾篩選技術(shù)已經(jīng)成功地應(yīng)用于靶點確認(rèn)?；衔锘蚪M學(xué)方法通常不夠直接，因為表型篩選之后還需要靶點解碼。參考文獻(xiàn)[21,22,24,-28]對支持藥物靶點確認(rèn)的復(fù)雜的數(shù)據(jù)庫有更為詳細(xì)的描述。在拜耳醫(yī)療，我們把公開的以及Phylosopher數(shù)據(jù)庫關(guān)于靶點的全部信息整合在一起，所有拜耳的科學(xué)家可以共享。靶點確認(rèn)時，與整合后數(shù)據(jù)互補的信息被優(yōu)先參考。不過，當(dāng)采用公開數(shù)據(jù)時，關(guān)鍵結(jié)果會在內(nèi)部被重復(fù)，因為我們發(fā)現(xiàn)僅有30%報道的體內(nèi)和體外實驗結(jié)果可被重復(fù)。
下圖列出了成功確立靶點的三個關(guān)鍵要素:對疾病的深入理解、關(guān)于分子機(jī)制的知識以及預(yù)測模型和技術(shù)上的支持。對疾病了解得越多，預(yù)測模型的支持性越好。我們認(rèn)為，深入理解病理學(xué)和引發(fā)疾病的分子機(jī)制，應(yīng)用相關(guān)靶點確立和驗證技術(shù)是有前景藥物靶點的確立的基礎(chǔ)。
靶點確立三要素
靶點驗證
藥物靶點必須按照既定的作用方式通過實驗加以驗證。這里的數(shù)據(jù)與臨床起效的可能性直接相關(guān)(如重要人源細(xì)胞和組織實驗)。這類功能性實驗包括基因下調(diào)、基因敲除，如果有SMOL化合物庫或者工具抗體的話，還可以使用這些特定的工具。體外細(xì)胞機(jī)制研究可被用來揭示靶點的調(diào)控性質(zhì)以及其所在的信號通路。最后，依據(jù)疾病種類的不同，還可以使用合適的動物模型來評估靶點和疾病的相關(guān)性。如果小鼠具有與人類同源的功能基因，而合適的疾病模型也存在的話，也可以使用基因敲除小鼠或者轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行靶點驗證。然而，總的來說，經(jīng)過驗證的靶點在進(jìn)行人體驗證時也不是沒有風(fēng)險的。因為一些模型對于人體內(nèi)情況有高度預(yù)測性，而另外一些則有很大的偏差。而且，有些疾病是高級靈長類動物固有的，而絕大多數(shù)的動物實驗都使用老鼠做實驗。因此，不是所有風(fēng)險在早期藥物發(fā)現(xiàn)過程中都能夠被預(yù)測。
把上述考慮應(yīng)用到真正的藥物發(fā)現(xiàn)實際中來，IL-2誘導(dǎo)的酪氨酸激酶(Itk)可以說是炎癥性皮膚病治療領(lǐng)域的新靶點。Itk在病癥組織中特異性表達(dá)，主要存在于T細(xì)胞，且在皮炎病人受損皮膚中表達(dá)升高。采用RNA沉默策略可進(jìn)行靶點驗證，體內(nèi)實驗(Itk敲除小鼠模型)同樣可行。另一方面，證實該激酶在疾病模型中作用的SMOL抑制劑也已經(jīng)得到確認(rèn)。
成藥性評估
目前蛋白靶點的成藥性評估方法一般依據(jù)蛋白序列相關(guān)性質(zhì)和蛋白的3D結(jié)構(gòu)，文獻(xiàn)[24][33]中有描述。已知3D結(jié)構(gòu)的藥物靶點可以在潛在藥物靶點數(shù)據(jù)庫中找到，目前該數(shù)據(jù)庫涵蓋了1207條目、841中已知/潛在藥物靶點，結(jié)構(gòu)信息來自PDB(Protein Data Bank)。對于藥物靶點評估來說，知道3D結(jié)構(gòu)具有巨大優(yōu)勢，因為可以使用結(jié)構(gòu)成藥性搜索引擎(EMBL-EBI)來預(yù)測是否具有SMOLs結(jié)合位點。
對SMOL結(jié)合靶點來說，除了成藥性預(yù)測之外，還要分析靶點的催化和/或功能因素，還要分析靶點的組織選擇性以及具有類似結(jié)合位點的其他蛋白?？紤]到蛋白的3D結(jié)構(gòu)，各種算法被開發(fā)出來用來評估配體設(shè)計所需的蛋白結(jié)合位點(參考文獻(xiàn)[35])。
可驗證性評估
為后續(xù)篩選先導(dǎo)化合物需要，建立能夠確認(rèn)靶點結(jié)合能力和功能的生化和/或細(xì)胞學(xué)實驗十分必要，該過程我們稱之為藥物靶點的“assayablility”。是否能建立起有意義的方法，取決于靶點類型和關(guān)于靶點的信息。因為很多GPCRs的活性可以通過檢測第二信使水平的方式來監(jiān)測，所以一個能夠檢測下游產(chǎn)物的GPCR的可驗證預(yù)期也不錯，而無法檢測下游產(chǎn)物的GPCR，盡管成藥性毋庸置疑，但是可驗證性就比較低了。在這種情況下，就需要提供合乎藥理學(xué)相關(guān)實驗規(guī)范的功能性研究方案了。
適應(yīng)癥評估
考察藥物靶點還有一個重要的方面就是起適用的臨床癥狀。拜耳有一個抗腫瘤藥物--激酶抑制劑sorafenib索拉菲尼(Nexavar/多吉美)，其成功至少部分得益于它可以抑制多個激酶活性(包括絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf和ERK通路)的性質(zhì)。雖然已有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)證實Raf/MEK/ERK1/2活性與心肌肥大的相關(guān)性，而心肌肥大是心律失常、心臟病和猝死等病癥的危險信號。不過，心肌肥大是心臟病(心肌梗死或持續(xù)的血壓升高)發(fā)展過程中早期的適應(yīng)不良癥狀。使用激酶抑制劑預(yù)防心肌肥大需要在治療早期即開始，并很有可能持續(xù)一生以防止疾病進(jìn)展。
很顯然，從安全性和順應(yīng)性角度考慮，用激酶抑制劑預(yù)防疾病所面臨的挑戰(zhàn)遠(yuǎn)比用來治療威脅生命的癌癥要大得多。出于同樣的考慮，PubMed使用關(guān)鍵字“激酶&抑制劑&心血管&毒性”進(jìn)行文章搜索，找到了200篇文獻(xiàn)(截止2011年6月)提及激酶抑制劑作為抗癌藥物在臨床上最大的副作用即心臟毒性。因此，有7個FDA批準(zhǔn)的激酶抑制劑收到了FDA考慮可能的心臟毒性的警告。信號通路中多個激酶活性可能會導(dǎo)致心肌肥大，但它們也是維持正常細(xì)胞功能的重要組分，而另一方面抗癌的小分子激酶抑制劑的靶點特異性不強，這兩點或許可以解釋該類型藥物的副作用。因為激酶中的ATP結(jié)合位點非常保守，即使使用復(fù)雜的結(jié)構(gòu)生物學(xué)工具也很難開發(fā)出高特異性的激酶抑制劑。如激酶抑制劑表現(xiàn)出來的SMOL藥物的靶點特異性不高的問題，提示我們，BIOL藥物--無論是單抗、重組蛋白或者反義核酸和RNA干擾都有更好的特異性--會是更有吸引力的選擇。不過，BIOL藥物都有無法口服的缺點，在某些適應(yīng)癥中會是大問題。最后，BIOL藥物的成本比SMOL高很多，在需要長時間治療才能獲得臨床受益的情況下，成本也會是一個難以逾越的障礙。
綜上，更多的醫(yī)療情況需要特異性的治療方案，而且，基于目前對疾病的理解，是采用多靶點策略還是選擇一個藥物一個靶點的方案，還需要仔細(xì)評估。
臨床和商業(yè)需求
臨床的高度需求(無藥可用或者現(xiàn)有治療手段在療效和/或安全性上極大受限)和可預(yù)期的市場是還需要考慮的重要因素。
一個藥物靶點的醫(yī)療潛力在它被發(fā)現(xiàn)的初期通常并不顯現(xiàn)。一個有名的例子是膽固醇合成通路的限速酶，HMG-CoA還原酶，該靶點在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的銷售額是目前已知靶點銷售額之冠，但在研發(fā)初期，該靶點的第一個抑制劑“compactin”卻沒有起到降低大鼠膽固醇的作用，因為它引發(fā)了大鼠肝臟大量代償性生成HMG-CoA還原酶，很多研究者因此誤入歧途。從抑制HMG-CoA還原酶降低膽固醇的概念提出，到最終為臨床所證實，研究者花費了20年的時間。有時候，靶點修飾過程中“失敗越早花錢越少”，在靶點確認(rèn)早期階段，最好就通過表型學(xué)體外實驗或最晚在體內(nèi)實驗時就看到藥物的療效。
即使一個靶點已經(jīng)確認(rèn)了適應(yīng)癥，研究其在其他適應(yīng)癥領(lǐng)域中的作用并擴(kuò)大其醫(yī)療應(yīng)用還是很有必要的，也是第一張圖中common mechanism potential所指的內(nèi)容。如果藥物在開發(fā)晚期遇到巨大困難，還可以選擇其他的適應(yīng)癥進(jìn)行研發(fā)。
知識產(chǎn)權(quán)
如文獻(xiàn)[43/44]所述，藥企對價值鏈的貢獻(xiàn)在于最終成藥的小分子化合物(或BIOL)的專利而非靶點本身。理想但通常做不到的是兩者都保護(hù)起來:專利保護(hù)的化合物(BIOL或SMOL)和專利保護(hù)的對治療特定疾病的靶點修飾物的使用。
早期的FTO分析保證了特定的研究，如靶點修飾物的研發(fā)確認(rèn)等，在不侵犯他人知識產(chǎn)品的情況下得以進(jìn)行。
新的靶點提供了這樣的機(jī)會--如果化學(xué)空間允許--為可以和靶點結(jié)合的SMOL化合物申請專利，從而獲得知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)。而只有當(dāng)公司獲得靶點修飾物的特許經(jīng)營權(quán)，并收取到他們?yōu)槭惺鬯幬锔冻雠Φ膶＠褂觅M，投資才算獲得完全的回報。對于化合物和/或抗體藥物都是類似的情況:如果我們沒有專利保護(hù)的SMOL或BIOL，我們就沒有辦法應(yīng)對競爭者，保護(hù)自身的利益。
一般來說，因為很多靶點最初都是研究文獻(xiàn)報道出來的，對一個給定的靶點來說，它的確認(rèn)程度和競爭度是直接相關(guān)的。一些公司不喜歡在選擇靶點時冒險而更樂于接受較大的競爭，其他一些公司卻愿意冒險選擇那些稍有競爭的靶點，以期研發(fā)出一類藥。
潛在副作用的早期評估
由于靶點的多效性，同一靶點在不同組織中功能可能不同，或在不同的生長發(fā)育階段表現(xiàn)出不同的功能。所以，檢測靶點在人體組織中的表達(dá)水平會很有幫助。盡管有例外，一般認(rèn)為靶點表達(dá)范圍越廣，針對該靶點的藥物的副作用就越大，因為藥物是作用于整個人體系統(tǒng)的。評估潛在靶點相關(guān)副作用的另外一個參考信息是，靶點在疾病組織和正常組織之間的表達(dá)差異。舉例來說，用于治療胃返流疾病的質(zhì)子泵抑制劑就有很高的劑量接受度，因為其分子靶標(biāo)胃H+/K+ ATP酶幾乎只存在于胃粘膜組織。這些描述表癥的重要性因個體指癥不同而不同。很顯然，威脅生命的癌癥疾病對靶點相關(guān)副作用的忍受度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于不那么危險的疾病。
靶點敲除小鼠和人體靶點基因缺陷可以為靶點相關(guān)副作用提供更多提示。例如，用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的線粒體酶二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)了致畸性。應(yīng)用新的外顯子測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，該基因突變是米勒綜合征--一種經(jīng)典遺傳病，表現(xiàn)為面不和肢體畸形--的罪魁禍?zhǔn)住？梢?，對人基因疾病相關(guān)數(shù)據(jù)的分析有助于靶點相關(guān)副作用的早期發(fā)現(xiàn)。
在Jackson實驗室的數(shù)據(jù)庫中可以容易地找到已知的表型。為避免純合敲除小鼠的胚胎致死性，也可以考慮限制性的和/或誘導(dǎo)型敲除小鼠。為評價突變型小鼠的表型，German Mouse Clinic(GMC)已經(jīng)建立起Helmholtz Zentrum München表型平臺，對科研團(tuán)體開發(fā)權(quán)限。對于那些作用很強或者不可逆抑制的藥物，敲除小鼠的表型學(xué)研究對于評估靶點相關(guān)的副作用很有幫助。
當(dāng)已知靶點考慮其他適應(yīng)癥時，已有臨床數(shù)據(jù)的詳細(xì)研究會很有幫助。醫(yī)療靶點數(shù)據(jù)庫(TTD)已經(jīng)被開發(fā)出來提供了很多醫(yī)療靶點和相應(yīng)藥物的信息。
從實驗室到臨床以及其他
靶點驗證的主要不足在于針對特定疾病的靶點的有效性只能通過臨床試驗來判斷。如上所述，2008至2010，僅有18%的新藥或藥物新適應(yīng)癥的II期臨床實驗取得成功，而失敗案例中超過50%都是因為藥效不足。從這一角度來看，早期需要考慮驗證作用模式的mechanistic biomarkers作為靶點驗證的重要關(guān)切:
如果mechanistic biomarker顯示藥物不足以抑制靶點，最好還是尋找更為合適的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。不過，如果mechanistic biomarker證實藥物對靶點/通路有很明顯的調(diào)節(jié)作用，但是臨床受益卻不顯著，就要考察該靶點/通路是否有效了。一個典型的案例是Mechanistic biomarker應(yīng)用于判斷血管緊張素II受體拮抗劑用于高血壓治療的開發(fā):I期臨床實驗中，在健康受試者身上沒有發(fā)現(xiàn)血壓降低效應(yīng)，但是卻檢測到了血漿腎素的代償性增加，這說明該通路在人體內(nèi)仍然是有效應(yīng)的。那么，II期臨床發(fā)現(xiàn)該化合物因為靶點在人體內(nèi)無效而導(dǎo)致達(dá)不到預(yù)期臨床目標(biāo)的風(fēng)險就大大降低了。所以，我們建議盡早使用mechanistic biomarker驗證靶點，最好在臨床前動物實驗中就使用。更多biomarker信息見文獻(xiàn)[50]。
所有體內(nèi)靶點驗證的方法，只要可能，都要涵蓋已有的工具化合物或者已經(jīng)建立的藥物處方。例如，一個抗腫瘤的新藥靶點，不僅需要驗證其對轉(zhuǎn)基因/敲除小鼠腫瘤重量的效應(yīng)，還要評估不進(jìn)行藥物處理時該效應(yīng)是否還在。這是臨床上靶點調(diào)節(jié)劑面臨的一個情況。
總結(jié)
本文從拜耳醫(yī)療從業(yè)科學(xué)家的角度講述了靶點選擇標(biāo)準(zhǔn)、靶點驗證方法的關(guān)鍵點。不過，就不同的小型、中型和大型公司而言，驗證、臨床、未被滿足的需求、競爭和知識產(chǎn)權(quán)等方面在靶點選擇的占比會差異很大。
我們相信一個全面的靶點驗證會大大降低藥物研發(fā)后期的失敗率。從這個角度來看，如果最初的疾病前體無效，針對該靶點的SMOL或BIOL再好也是沒有意義的。
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